Ko te Pioglitazone i te maimoatanga o te mate huka momo 2

• NGĀ KOREI: te mate huka, te hyperglycemia, nga motu o Langerhans, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Ko te tikanga nui o te pathogenesis o te mate huka momo 2 ko te tuukuranuka o te insulin (IR), e kore ai e arahi ki te hyperglycemia anake, engari he mea hei whakaoho i nga raru nui mo te whanaketanga o nga mate cardiovascular penei i te haangai arterial me te dyslipidemia. I runga i tenei, ko te hanga me te whakamahi i roto i te maimoatanga o nga turoro me nga raau taero e pa ana ki te IR ko te ahunga whakamua i roto i te maimoatanga o tenei mate kino.

Mai i te 1996, i te maimoatanga o nga turoro me te mate huka momo 2, kua whakamahia he karaehe hou o te raau taero, me te whakakotahitanga o ta raatau mahi ki te roopu o te thiazolidinediones (TZD) me te sensitifers wini (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), ko te mahi nui ko te whakanui ake i te mahi. kiko ki te insulin. Ahakoa nga panui maha o nga tau 80-90 o te rau tau whakamutunga i whakapaua ki te rangahau tuuturu mo te haumaru me te whaihua o enei pūhui, e toru noa nga raau taero mai i tenei roopu i whakauruhia ki te mahi haumanu - troglitazone, rosiglitazone me pioglitazone. Heoi, ka tiakina te troglitazone hei whakamahi na te hepatotoxicity i puta i te wa roa.

I tenei wa, ka whakamahia nga raau taero no te roopu TZD: pioglitazone me rosiglitazone.

Te momo mahi o te thiazolidinediones

Ko te hua nui o te TZD i te mate huka momo 2 ko te whakaheke i te ahotea o te insulin na te whakanui ake i te mohio o nga kiki piro ki te insulin.

Te roa o te whakapae hau (IR) i mua i te whakaaturanga haumanu mo te mate huka momo 2. Ko te whakahekenga te ngoikore o nga pūtau ngako ki te hua antilipolytic o te taiohi ka arahi ki te piki haere o te kiko o te waikawa momona kore (FFA) i roto i te plasma toto. Ko te FFA, na te piki ake o te pehanga ahuru i te taumata o te ate me te kiko o te uaua, e arahi ana ki te gluconeogenesis me te heke o te waikawa o enei kopa. I raro i enei ahuatanga, ka hangaia e nga pūtau ngako te nui o te cytokine (te uaua nekrosis puku a - TNF-a), interleukin (IL-6 me te resistin), e whakanui ake ana i te ahuru o te insulin me te whakaongaonga i te atherogenesis. Ko te hanga e nga pūtau ngako o tetahi atu cytokine - adiponectin, ka nui ake te maarama o nga kopa ki te insulin, kua whakahekehia.

Ko te Thiazolidinediones he agonist hononga honohono o nga taimana karihi e whakahoahohia ana e te proliferator peroxisome - PPARg (proliferatoria-puhipuhi-whakahoahoa), no te whanau o nga waahanga transkrip e whakahaere ana i te whakakitenga mai o te ira e whakariterite i te warowaihā me te ngutu kiri i roto i te adipose me te kiko uaua. He maha nga isoforms PPAR e mohiotia ana: PPARa, PPARg (subtypes 1, 2) me PPARb / PPARd. Ko te PPARa, te PPARg me te PPARd, e whai wāhi nui ana ki te ture o te adipogenesis me te IR. Ko te ira PPARγ i roto i te maha o nga mama, tae atu ki nga taangata, kei runga i te 3 kromosome (waahi 3p25). Ko te kaiwhiwhi o te PPARg he maha nga korero i roto i nga ngako hinu me nga monocytes, iti ake i te uaua uaua, ate me nga whatukuhu. Ko te mahi tino nui o te PPARg ko te rereketanga o nga pūtau kiko adipose. Ko nga agonist PPARg (TZD) e whakarato ana i nga hanganga adipocytes iti ake e aro atu ki te insulin, e kaha ana te tango i te FFA me te whakahaere i te whakahekenga o te momona i roto i te subcutaneous kaore i te kiko ngako visceral (3). Hei taapiri, ko te whakahoahoatanga o te PPARg ka arahi i te whakakitenga me te whakamaoritanga o nga kaihaa huka (GLUT-1 me te GLUT-4) ki te miihini o te pūtau, e tuku ana i te whaikorero ki te kawe nga ngongo ki nga kopu ate me nga uaua, a na reira ka whakaiti i te glycemia. I raro i te mana o nga Kaitohutohu PPARg, ka whakaputa te TNF-he whakaheke me te whakanui ake o te adiponectin ka piki ake, ka piki ake te maarama o nga kopa peripheral ki te insulin (4).

Na, ko te thiazolidinediones te tino whakapai ake i te kiko o te kiko ki te insulin, e whakaatuhia ana e te whakaheke o te gluconeogenesis i roto i te ate, te aukati o te lipolysis i roto i te kiko adipose, he whakaheke i te kukume o te FFA i roto i te toto, me te whakapainga ake ki te whakamahinga o te kakano i roto i nga uaua (Whakaahua 1).

Kaore nga Thiazoldinediones e whakaohooho tika i te whakamaoritanga o te insulin. Heoi, ko te whakaheke i te toto toto me te FFA i roto i te toto i te tango i te TZD ka whakaheke i te mate o te glucose me te lipotoxic i runga i nga b-cell me nga kopa peripheral, a, i te waa o te waa, ka arahi ki te whakapainga o te insulin i te b-cell (5). Ko nga rangahau na Miyazaki Y. (2002) me Wallace T.M. (2004), ko te hua pai o te TZD mo te mahi mahi o nga kaitoro-b i te ahua o te whakaheke o te apoptosis me te whakapiki ake i o ratau tipu kua whakaatuhia (6, 7). I roto i tetahi rangahau a Diani A.R. (2004) i whakaatuhia ko te whakahaere pioglitazone ki nga kararehe taiwhanga me te mate huka momo 2 i whai waahi ki te tiaki i te hanganga o nga moutere o Langerhans (8).

Ko te whakaheke i te whakahekenga o te insulin i raro i te mana o te pioglitazone i whakapumautia i roto i tetahi rangahau haumanu ma te arotake i te tauira NOMA homeostasis (9). Kawamori R. (1998) i whakaatu i te whakapainga ake o te tipu o te huka toto tupapaku ki te horopeta pioglitazone kotahi tekau ma rua wiki i te horopeta 30 mg / ra. whakaritea ki te papa utu (1.0 mg / kg × min. vs 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). He rangahau na Benett S.M. et et. (2004), i whakaatu ana i te wa i whakamahia a TZD (rosiglitazone) mo nga wiki 12 ki te hunga takitahi e pa ana ki te ahotea o te waikawa, ka piki te ahotea o te haukoti ki te 24.3%, ahakoa i te takotoranga o te placebo, ka heke haere te 18. 3% (11). I roto i tetahi rangahau e whakahaerehia ana e te placebo o TRIPOD, ko te hua o te troglitazone i runga i te mate o te mate huka momo 2 i nga wahine Amerika Latin me te hitori o te mate huka maatauranga i akohia (12). Ko nga hua o te mahi i whakapumautia te meka i te wa kei te heke mai ka tupono te whanake mate o te momo mate huka momo 2 mo tenei waahanga o nga turoro he iti te 55%. Me tohuhia ko te mamae o te mate huka momo 2 i ia tau ki te troglitazone ko te 5.4% whakaritea ki te 12.1% ki te placebo. I roto i tetahi rangahau PIPOD tuwhera, ko te haere tonu o te rangahau TRIPOD, i honohono ano te pioglitazone me te whakaiti i te tupuranga o te mate huka momo 2 (ko te maha o nga keehi hou o te mate huka momo 2 ko te 4.6% ia tau) (13).

Te whakaheke i te pioglitazone

He maha nga rangahau mo te whakamahi haumanu o te pioglitazone kua whakamatauhia tona painga ki te maimoatanga o nga turoro me te mate huka momo 2.

Ko nga hua o nga rangahau whakahaere-whakahaere a te paatoaro kua whakaatuhia ko te pioglitazone e whai hua ana ki te whakaiti i te glycemia e rua ana i te monotherapy me te whakakotahi me etahi atu raau taero hypoglycemic, ina koa me nga derivatives metformin me te sulfonylurea e whakamahia whānuitia ana i te maimoatanga o te hunga mate me te mate mate momo 2 (14, 15, 16, 17).

Mai i te Hui-tanguru o te tau 2008, ko tetahi TZD, rosiglitazone, kaore i whakatauhia hei whakamahi i te taha o te insulin na te tupono o te ngoikore o te ngakau. I runga i tenei whakaaro, ko te ahuatanga o te wa o te hunga mate i te wa i roto i te USA me Europe, e whakaata mai ana i roto i te "A consensus statement of the American Diabetes Association and European Association for the Study Diabetes" mo te tau o tenei wa, he ahua tino ohorere, na te mea ka taea te whakamahi i te insulin me te pioglitazone. E tika ana, ko taua korero ka hangai ki nga raraunga mai i nga rangahau haumanu nui. Na, ko te rangahau takirua-matapo, takirua, ma te whakahaere i te placebo e whakahaerehia ana e Matoo V. i te tau 2005 me 289 nga turoro me te mate huka momo 2 i whakaatu ko te taapiri o te pioglitazone ki te haumanu hauwhiti ka arahina te heke o te hemoglobin glycated (HbA1c) me te nohopuku glycemia (18) . Heoi, he mea pouri kei te whakapae i te papamuri o te rongoa ki nga turoro, he maha tonu nga kitenga o te hypoglycemia. Hei taapiri, ko te pikinga o te taumaha tinana ki te papamuri o te haumanu hauota he iti ake i te wa e whakakotahi ana me te pioglitazone (0.2 kg vs. 4.05 kg). I te wa ano, ko te whakakotahitanga o te pioglitazone me te insulin i haere tahi me nga hihiko pai i roto i te kopuhi hinu ngongo toto me nga taumata o nga tohu o te mate cardiovascular (PAI-1, CRP). Ko te waa poto o tenei rangahau (6 marama) kaore i whakaaetia he tātaritanga o nga putanga cardiovascular. I runga i te tupono ki te whakawhanake i te ngoikore o te ngakau ma te whakakotahitanga o te rosiglitazone me te insulin, i roto i ta maatau mahi kaore e mate te whakakotahi i te taha o te pioglitazone tae noa ki nga korero pono mo te haumaru katoa o taua maimoatanga.

Te hua o te pioglitazone i runga i nga mea tupono mo te mate totoro

I tua atu i te mahinga hypoglycemic, ka taea ano e te TZD te whai hua pai ki te maha o nga mea morearea mo te whanaketanga o nga mate cardiovascular. Ko te mea nui ko te hua o te raau taero ki te ngutu o te toto. I roto i nga rangahau maha i whakahaerehia i nga tau tata nei, kua whakaatuhia te pioglitazone kia whai hua ai ki nga taumata lipid. Na, ko te rangahau i whakahaerehia e Goldberg R.B. (2005) me Dogrell S.A. (2008) i whakaatu ko te pioglitazone ka whakaheke i nga triglycerides (19, 20). Hei taapiri, ka piki ake te pioglitazone ki te taumata anti-atherogenic ki te horopeta lipoprotein kiato nui (HDL). Ko enei raraunga he rite ki nga hua o te rangahau Akeinga (Kaupapa Motuhake o te pioglitAzone Clinical I roto i nga Mahi macroVascular), e 5238 nga turoro me te mate momo momo 2 me te hitori o nga komaru macrovascular i uru ki nga tau 3. Ko te whakakotahitanga o te pioglitazone me te kai me nga kaihoko hypoglycemic waha i te 3 tau o te tirohanga, i piki ake te 9% i nga taumata HDL me te heke o te 13% ki nga triglycerides whakaritea ki te tuatahi. I te nuinga o te mate, ko te tupono ki te whakawhanake i te kohanga miocardial kore-mate me te aituā cerebrovascular koi me te whakamahi pioglitazone kua tino heke iho. Ko te nuinga pea o enei mahinga i roto i nga tangata e whiwhi pioglitazone, i heke iho te 16%.

Ko nga hua o te ako CHICAGO (2006) me nga mahi i mahia e Langenfeld M.R. et et. (2005) (21), i whakaatu mai i te taha whakahaere o te pioglitazone, ka heke te matotoru o te pakitara whaihoa, a, no reira, ka heke haere te whanaketanga o te atherosclerosis. Ko tetahi rangahau whakamatautau na Nesto R. (2004) e whakaatu ana i te whakapainga ake o nga tikanga o te whakahou i te rerenga maui maui me te whakaora i muri i te ischemia me te reperfusion me te whakamahi i te TZD (22). Heoi, ko te hua o enei huringa morphological whaihua ki runga i nga putanga ngakau-roa kaore ano kia akohia, me te kore e tino whakahekehia o ratau uara haumanu.

Nga mate pea o te pioglitazone

I roto i nga rangahau haumanu katoa, ko te pioglitazone, me era atu TZD, i whai tahi ko te pikinga o te taumaha tinana i te 0.5-3.7 kg, ina koa i nga marama 6 tuatahi o te maimoatanga. Muri iho, kua piki haere te taumaha o nga turoro.

Ma te tino tika, ko te taumaha i te taumaha he tino painga o te rongoa mo te rongoa mo nga turoro me te mate momo mate momo 2, na te mea ko te nuinga o nga turoro he taumaha ranei te taumaha. Heoi, he mea nui kia whakanuia ko te whakauru o te pioglitazone kei te haere tahi, ko te mea nui, na te piki haere o te rahi o te ngako o te kopu, me te nui o te ngako visceral i nga turoro e whiwhi ana i te TZD. I etahi atu kupu, ahakoa te nui o te pikinga ka tangohia te pioglitazone, kaore e nui te piki o te whanaketanga o te / me te ahunga whakamua ranei i te mate cardiovascular (23). He mea nui kia mohio ko te tohu whakapiki i te taumaha o te tinana ka tino whakatikatika me te haumanu whakaheke huka, i.e. He nui ake te pikinga o te taumaha i roto i nga turoro e whiwhi ana i te whakakotahitanga o te TZD me te insulin, he sulfonylureas ranei, ka heke i te metformin

Ki te papamuri o te maimoatanga me te pioglitazone, 3-15% o nga turoro e raru ana te pupuri wai, kaore e tino maramahia nga take. Na, he tirohanga kei kona ko te hua o te whakahekehia o te konutai o te konutai me te piki haere o te pupuri wai, ka piki haere te kaha o te toto huri noa. Hei taapiri, ka taea pea e te TZD te whai waahi ki te whaowhaera o te arterial me te piki haere o te waa o te waipuke extracellular (22). Kei te taha o tenei paanga o TZD e hono ana te ngoikore o te ngakau. Koinei, i roto i te akoako-nui-nui, ko te aukati o nga keehi i te mate ohorere o te ngoikore o te ngakau me te pioglitazone therapy, he nui ake te pai ake i te placebo (11% vs 8%, p 7% e toru marama i muri i te tiimata o te huka-whakaheke huka ko te take mo te tuhi i te whakakotahitanga o te kohinga huka-iti haumanu.

Ko te whaihua o te pioglitazone, me era atu TZD, e tirotirohia ana e te taumata o te HbA1c. Te kiko o te horopeta me te whaihua o etahi raau taero-whakaheke huka e mahi ana hei aukati i te gluconeogenesis, hei whakaohooho ranei i te inenga o te huka i a tatou ake b-cell ka taea te whakatau ma te pai o te whakahoahoa mai i te basal peera glycemia ranei. Ko te TZD, ka whakaheke i te ātete o te insulin, kaua e pa ki te kaupapa hypoglycemic tere, he maamaa ki te aro ki te whakahaere kaainga kaainga kaainga. Mo tenei, ko nga turoro e whiwhi pioglitazone me tino whakahaere te HbA1c neke atu i te toru marama. I te kore o te whakatutukitanga o nga uara glycated o te whaainga (HbA1c